So wie die chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen keine einzige Ursache haben, wird auch die Diagnose einer CED durch eine Kombination der Beschwerden, der Krankengeschichte (Anamnese), dem Krankheitsverlauf sowie den Ergebnissen der endoskopischen, feingeweblichen (histologischen), laborchemischen und radiologischen Untersuchungen gestellt. Es gibt dabei keinen Goldstandard für die Diagnose einer CED. Insbesondere die histologischen Untersuchungen (feingewebliche Untersuchung der Proben aus der Endoskopie) Histologie hilft im Gegensatz zu ihrem Stellenwert bei onkologischen Erkrankungen nur in den seltensten Fällen.

Bei der Erstvorstellung berichten die Patienten oft über seit Monaten bestehenden Bauchschmerzen, gelegentlich Gelenkschmerzen, Gewichtsabnahme und Abgeschlagenheit.

Die klinische Untersuchung der Patienten zeigt beim M. Crohn (MC) häufig einen Druckschmerz im rechten Unterbauch, bei der Colitis ulcerosa (CU) eher im linken Unterbauch. Gelegentlich sind Fisteln oder Haut- und Gelenkveränderungen zu erkennen.

Zu der ersten Labordiagnostik bei dem Verdacht auf eine CED gehört die Bestimmung der Entzündungswerte (Blutbild, CRP), der Eisenparameter, Nierenfunktionswerte sowie der Leberwerte. Zusätzlich müssen auch wichtige Blutwerte der Ernährungsaufnahme (Malabsorptionsparameter) untersucht werden wie z. B. der Vitaminspiegel oder Zink. Die Stuhlmarker auf eine Entzündung, wie z.B. Calprotectin werden zur Abgrenzung von nicht-entzündlichen Ursachen, z. B. ein Reizdarmsyndrom oder Zuckerunverträglichkeit, eingesetzt.

Die mikrobiologische Untersuchung des Stuhls auf krankhafte (pathogene) Keime inkl. Clostridioides difficile und Viren ist wichtig, um eine infektiöse Ursache auszuschließen.

Zum diagnostischen Standard gehört die Koloskopie mit der Entnahme von Stufenbiopsien (typischerweise 2 Biopsien aus dem Dünndarm (Ileum) und den Dickdarmabschnitten, wenngleich die makroskopische Beurteilung bedeutender ist als der histologische Befund, da es keine beweisenden Befunde für MC und CU gibt und die histologische Beurteilung stark von der Entnahmelokalisation abhängt. Insbesondere bei Patienten mit (V.a.) MC sollte eine ergänzende Gastroskopie mit der Frage nach einer Beteiligung des oberen Gastrointestinaltrakts durchgeführt werden. Zudem sollte eine Manifestation im Bereich des Dünndarms mittels Sonografie oder MRT Sellink, selten mittels Kapselendoskopie oder Endoskopie des Dünndarms erfasst werden.

Schnittbildverfahren, wie die Darmsonographie, die Computertomographie (CT) und die Magnetresonanztomographie (MRT) werden zur Bestimmung der Lage und Ausdehnung entzündlicher Veränderungen, Erkennung und Ausschluss von Erkrankungskomplikationen (z. B. Perforation, Abszess oder Fistel), Beurteilung der Entzündungsaktivität und des Schweregrades der Erkrankung, zur Verlaufsbeurteilung der Erkrankung unter Therapie und zur Planungshilfe vor endoskopischen oder chirurgischen Eingriffen eingesetzt.

Die MRT ist neben dem Ultraschall das bevorzugte bildgebende Verfahren in der klinischen Routine insbesondere bei jungen Patienten, da sie ohne den Einsatz von Röntgenstrahlen auskommt. Neben der fehlenden Strahlenbelastung hat die MRT aufgrund ihres hohen Gewebekontrastes gegenüber der CT auch Vorteile bei der Beurteilung der Entzündungsaktivität.